Om meer duidelijkheid te kunnen verschaffen over de complexe en zeldzame ziekte ACD, heb ik gesproken met sectorhoofd ICK prof. dr. Dick Tibboel en onderzoeker dr. Annelies de Klein van het Erasmus MC – Sophia Kinderziekenhuis.

Wat is ACD?

Prof. Tibboel

ACD is een afkorting voor Alveolaire Capillaire Dysplasie. Dit is een ernstige ontwikkelingsstoornis van de bloedvaatjes in de longen (de capillairen) tijdens de zwangerschap. Vóór de geboorte ondervindt de baby er geen problemen van, omdat er dan heel weinig bloed door de longen gaat. Bovendien is de baby niet afhankelijk van zuurstofopname door de eigen longen. De baby wordt in de baarmoeder namelijk van zuurstof voorzien via de navelstreng. Voor een goede zuurstofvoorziening ná de geboorte is het van essentieel belang dat de bloedvaatjes dicht genoeg bij de longblaasjes (de alveolen) lopen, omdat daar de uitwisseling plaatsvindt tussen zuurstof en koolzuurgas.

Bij ACD is het kennelijk zo dat bij de ontwikkeling van de baby in de baarmoeder iets mis gaat waardoor die bloedvaatjes niet goed liggen ten opzichte van de longblaasjes.

Een mooie Engelse term die in het verleden gebruikt werd is ‘malalignment’, wat zoiets betekent als ‘verkeerd uitgelijnd’.

Wat zijn de symptomen van ACD?

Prof. Tibboel

Kinderen met ACD vertonen na de geboorte ernstige ademhalingsproblemen. Ze reageren slecht op zuurstoftoediening. Dokters denken pas laat aan ACD omdat ademhalingsproblemen veel vaker andere oorzaken hebben. Denk hierbij aan longontsteking, ontlasting in de longen of een aangeboren afwijking zoals een gat in het middenrif (hernia diafragmatica) of een cyste.

De symptomen kunnen in het algemeen verschillen van kind tot kind omdat ACD kan variëren in ernst en omvang. Het komt bijvoorbeeld niet altijd in twee longen voor. Het kan ook in één longkwab voorkomen en mogelijk is dat ook de reden dat sommige kinderen in leven zijn gebleven.

Als de extra zuurstoftoediening niet helpt, dan ligt dit mogelijk aan een hoge bloeddruk in de longen. In dat geval wordt een behandeling met stikstofoxide gestart die soms een beetje en soms helemaal niet werkt. Als dit ook niet aanslaat, wordt bij kinderen met de symptomen van ACD steeds vaker een ECMO-behandeling gegeven.

Wat is ECMO?

Prof. Tibboel

ECMO staat voor Extra Corporele Membraan Oxygenatie en is een kunstlongbehandeling. In Nederland wordt deze behandeling aan kinderen gegeven in twee academische ziekenhuizen, namelijk Nijmegen en Rotterdam. ECMO is bedoeld om kinderen door een levensbedreigende crisis heen te helpen, tot men weet wat de

onderliggende ziekte is of tot deze overgaat. Als er geen verbetering optreedt, is het eigenlijk zinloos medisch handelen. Dit is helaas het geval als de diagnose ACD eenmaal is gesteld, behalve als longtransplantatie een reële behandelingsmogelijkheid lijkt.

Uit een wereldwijde databank van kinderen die ECMO-behandeling hebben gekregen (de ELSO Registry), blijkt dat in veel centra waar ECMO is gestopt, kinderen met ACD zijn gediagnosticeerd. ECMO is dus niet een methode om ACD te behandelen, maar wel een manier om zuurstof te leveren aan alle organen in afwachting van de definitieve diagnose.

Waarom is ACD zo moeilijk te constateren?

Prof. Tibboel

Allereerst heeft het feit dat ACD zeer zeldzaam is hiermee te maken. De enige manier om de diagnose te stellen is via een longbiopsie. Als de kinderpatholoog die dit beoordeelt de afwijking nog niet eerder heeft gezien, wordt de diagnose al snel gemist. Dit is in eerste instantie het geval geweest bij Myla. Bij aanvullend genetisch onderzoek wordt in nagenoeg alle gevallen van ACD een zogenoemde mutatie of deletie in het FOXF1 gen aangetoond. De mutaties en deleties zijn niet allemaal hetzelfde. Bij Myla was er bijvoorbeeld sprake van een grote deletie in het FOXF1 gen. Het is niet bekend of de grootte van het defect samenhangt met de ernst van ACD, want bijna alle kinderen hebben ademhalingsproblemen na maximaal 1 á 2 dagen, maar meestal al in de eerste uren na de geboorte.

Bij een longbiopsie wordt de kinderpatholoog al gemeld dat er de verdenking bestaat van ACD. Een longbiopsie is echter ook niet zonder risico omdat de kans bestaat op een klaplong of op bloedingen.

Dr. de Klein

De diagnose is heel moeilijk. Er is niet direct een duidelijk verschil te zien in gezond en aangetast longweefsel. Voor de toekomst is het wel wenselijk om eerder genetisch onderzoek te doen van bijvoorbeeld bloed of speeksel. Graag zou ik een genetische test willen ontwikkelen om makkelijker in een vroeg stadium op ACD te kunnen testen.

Is ACD erfelijk?

Prof. Tibboel

In principe niet. Er zijn echter wel families bekend waarbij meerdere kinderen zijn geboren met ACD. Het is dus van groot belang dat er ook bij de ouders DNA wordt afgenomen. De kennis over ACD is nog redelijk nieuw; er is pas wat meer duidelijkheid gekomen nadat artikelen over genetisch onderzoek werden gepubliceerd. Zeker voor wat betreft de wenselijkheid van testen in het geval van, of plannen hebben voor, volgende zwangerschappen.

Dr. de Klein

Als in een gezin een tweede kind met ACD wordt geboren, is vaak één van de ouders drager van de mutatie. Die komt echter niet voor in alle cellen van zijn of haar lichaam. Dit noemen we mozaïcisme. Het kan zijn dat de mutatie niet in het bloed van de ouders wordt gevonden, maar wel aanwezig is in de kiembaan (eicel of zaadcel).

Zo is het toch mogelijk dat het wordt doorgegeven aan meerdere kinderen. Als een zeldzame afwijking niet traceerbaar is bij de vader en moeder, en dus ‘de novo’ is, maar er toch een tweede kind geboren wordt met die afwijking, dan kun je er heel specifiek naar gaan zoeken in bijvoorbeeld de kiembanen. Voor dit onderzoek moet je echter wel hele sterke aanwijzingen hebben.

Wordt er onderzoek gedaan naar ACD?

Prof. Tibboel

Er wordt in weinig medische centra onderzoek gedaan naar ACD. Het Amerikaanse Baylor College of Medicine in Houston loopt daarin voorop en in samenwerking met hen zijn er al diverse artikelen gepubliceerd. Daaruit blijkt dat er ook vaak afwijkingen zijn in andere organen. Dat is een vrij nieuwe ontwikkeling. Daarom moeten we niet alleen meer inzicht zien te krijgen in de rol van het eerdergenoemde  FOXF1 gen bij de longvaatontwikkeling, maar ook bij de ontwikkeling van andere organen. Het is hierbij van belang dat we internationaal gezien de handen ineenslaan om zo tot gezamenlijk onderzoek te komen.

Dr. de Klein

Wij willen graag het lichaamsmateriaal van Myla verder onderzoeken om te zien of er een relatie is tussen de grootte van de deletie of mutatie en het klinische beeld. Vaak hebben kinderen met ACD naast de longafwijkingen ook afwijkingen in het hart- en vaatstelsel, het maag-darmkanaal of de urinewegen en geslachtsorganen. Myla had slechts een kleine afwijking in het hart terwijl er sprake was van een grote deletie in het FOXF1 gen.

Wat is de rol van het Sophia hierin?

Prof. Tibboel: Wij, dat wil zeggen de ECMO-centra in Nijmegen en Rotterdam, willen meer te weten komen over ACD. Daarom gaan we de ECMO-centra in Europa en eventueel daarbuiten vragen of zij nog materiaal hebben van kinderen die zijn overleden aan ACD.

Misschien hebben zij ook nog wel longweefsel van pasgeborenen die zijn overleden voordat ECMO gebruikt werd. Dit kan ons hele nuttige informatie opleveren, vooral wat betreft nog onbekende genetische afwijkingen. In de komende jaren gaan we op zoek naar zoveel mogelijk blokjes longweefsel, omdat deze van groot belang kunnen zijn in het onderzoek.

Ons onderzoek richt zich vooral op de rol van het FOXF1 gen bij de normale longvaatontwikkeling. Dit doen we in de vergelijking met een andere aangeboren afwijking, de eerdergenoemde hernia diafragmatica, waarbij er ook, net als bij ACD, sprake is van pulmonale hypertensie (PPHN). Dit betekent dat de weerstand te hoog is in de longvaten waardoor het hart moeite heeft om bloed naar de longen te pompen.

Ook hebben wij de beschikking over een zogenaamde biobank met longweefsel van kinderen van verschillende leeftijden. Door dit te vergelijken kunnen we er achter komen in welke fase van de longontwikkeling ACD ontstaat en hoe dit verschilt van de kinderen die aan een andere aandoening zijn overleden. Op deze manier hopen we duidelijk te maken of bepaalde klachten specifiek zijn voor ACD. Het onderzoek hiernaar is goedgekeurd door de Sophia Stichting en zal voor de aankomende twee jaar worden gefinancierd.

Dr. de Klein

We denken dat in het geval van ACD het FOXF1 gen helemaal uitgeschakeld is, en dat het bij hernia diafragmatica minder actief is. Dat is de link. Als dit gen én bij hernia diafragmatica én bij ACD een rol speelt, dan speelt het mogelijk ook een rol bij andere longaandoeningen met een nog onbekende oorzaak.

We gaan dus onderzoeken wat de rol is van het eiwit dat door het FOXF1 gen wordt aangemaakt; met welke andere eiwitten dit eiwit samenwerkt en welke andere genen worden beïnvloed.

Hoe zeldzaam is ACD nou eigenlijk?

Prof. Tibboel

Zoals eerder gezegd is ACD zeer zeldzaam. In een publicatie in een Nederlands kinder-chirurgisch tijdschrift hebben we beschreven dat we over de periode van 1993 tot 2015 in totaal 14 longbiopten hebben afgenomen van pasgeborenen waarvan de meesten ACD hadden.

Dr. de Klein

Met de kennis die we nu hebben, kan ik ook alleen maar concluderen dat ACD heel zeldzaam is. Maar omdat we nog weinig weten over ACD en over de rol van het FOXF1 gen komt de ziekte misschien toch vaker voor dan we denken. Het is mogelijk dat er kindjes zijn overleden bij wie geen ACD was geconstateerd, maar waarbij ACD toch een rol heeft gespeeld. Al met al reden voor uitgebreid onderzoek om meer duidelijkheid te scheppen.

 

Een korte samenvatting van ACD door onderzoeker dr. Annelies de Klein

ACD is een zeldzame aandoening en wereldwijd zijn er ongeveer 150 patiëntjes genetisch onderzocht. Bij 80 tot 90 procent van de ACD patiëntjes worden afwijkingen in of rondom het gen FOXF1 gevonden. Het eiwit FOXF1 is een transcriptiefactor en zorgt dat andere genen aan of uit gezet worden tijdens de ontwikkeling van diverse organen waaronder de longen en met name de bloedvaatjes in de longen.

Het FOXF1 gen ligt op chromosoom 16 en soms is het gedeelte waar dit gen hoort te liggen weg (deletie). Ook kan er sprake zijn van (een) kleine verandering(en) in de eiwitvolgorde van het gen (mutatie), waardoor een fout eiwit wordt aangemaakt.

Bij 30 tot 40 procent van de patiëntjes is er sprake van een deletie of mutatie van een gebied vlak voor het gen; dit noemen we de enhancer, een soort aan/uit knop. Hierdoor kan het FOXF1 eiwit niet meer worden aangemaakt.

Het merendeel van deze afwijkingen ontstaan spontaan (de novo), maar in een enkel geval kunnen ouders drager zijn van het gendefect zonder er zelf last van te hebben. Bovendien blijkt dat deze deleties en mutaties alleen een effect hebben als ze ontstaan zijn op het chromosoom wat van de moeder afkomt. Er is namelijk sprake van paternale imprinting. Dat wil zeggen dat het gen op het chromosoom van de vader niet actief is. Dus als het gen wat van de moeder komt defect is of niet meer tot expressie komt, is er geen functioneel eiwit. Hierdoor is de aanleg van het vaatsysteem van de longen, maar ook vaak van andere organen zoals hart, maag-darm stelsel en urinewegen niet goed.

Voor uitgebreidere en meer gedetailleerde informatie verwijs ik u graag door naar de website van de ACD Association. Verder wil ik u er op wijzen dat het van groot belang is voor het onderzoek, dat een eventueel afgenomen longbiopt bij de juiste persoon terecht komt. Neem contact met ons op voor meer informatie hieromtrent.

.